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Santé : la révolution de l’ARN messager ne fait que commencer


L’an dernier, elle a loupé le coche. Mais d’ici la fin de la décennie, on voit mal comment Katalin Kariko pourrait échapper au prix Nobel de médecine. La prestigieuse distinction est décernée à des “personnes ayant apporté le plus grand bénéfice à l’humanité”. Or, cette biochimiste d’origine hongroise, aujourd’hui vice-présidente du laboratoire allemand BioNTech, est la chercheuse qui a mis en évidence les extraordinaires capacités de l’ARN messager (ARNm).

Ses travaux ont débouché sur la mise au point des premiers vaccins contre le coronavirus. Avec l’efficacité que l’on sait. “Cette avancée ouvre un nouveau pan de la médecine. C’est une révolution comparable à celle apportée dans les années 1990 par les anticorps monoclonaux, avec l’apparition de biothérapies pour le traitement des cancers et des maladies inflammatoires chroniques”, juge Chantal Pichon, chercheuse au Centre de biophysique moléculaire (CBM) du CNRS à Orléans et spécialiste reconnue de l’ARNm.

Ce n’est pas le moindre des paradoxes de la période compliquée que la planète vient de connaître : responsable d’un carnage (6,3 millions de décès et 542 millions de personnes touchées, selon le dernier pointage de l’université américaine Johns Hopkins), la pandémie a aussi provoqué un électrochoc… positif.

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Tout d’abord, elle a été à l’origine, avec l’avènement de l’ARNm, d’une rupture technologique majeure qui laisse espérer de futures solutions thérapeutiques inédites dans de nombreux domaines. Elle a ensuite forcé les laboratoires et les autorités de santé à réfléchir à de nouveaux schémas de fonctionnement qui, à l’avenir, permettront de répondre aux situations de crise de manière plus efficace. Enfin, elle a consacré la montée en puissance des biotechs et accéléré la redistribution des cartes dans un secteur pharmaceutique où, demain, “big” ne sera plus forcément synonyme de “beautiful”.

“L’ARN messager n’est pas tombé du ciel un beau jour de janvier 2020”, rappelle Thomas Borel, directeur scientifique du Leem, le lobby des entreprises du secteur de l’industrie pharmaceutique en France. Dans les labos, il y a en effet belle lurette que l’on travaillait dessus. Son rôle “d’informateur” auprès des cellules pour qu’elles fabriquent les protéines nécessaires au fonctionnement de l’organisme a été décrit pour la première fois en 1961 par deux chercheurs français, Jacques Monod et François Jacob (tous deux Prix Nobel 1965). Mais l’idée de l’utiliser pour en faire un vaccin a mis du temps à s’imposer.

L’histoire s’est accélérée en 2005 grâce à Katalin Kariko. Cette année-là, la chercheuse et son partenaire immunologiste Drew Weissmann ont réussi à apporter de légères modifications à l’ARNm pour éviter les fortes réactions inflammatoires constatées lors d’injections à des souris. Dix ans plus tard, nouvelle avancée : les chercheurs sont parvenus à encapsuler l’ARN dans des “nanoparticules lipidiques”, afin d’éviter sa dégradation rapide et faciliter sa pénétration dans la cellule.


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Il faudra attendre 2020 et l’irruption du Sars-Cov2 pour vraiment provoquer une révolution. Pour la première fois, la vaccination classique qui consiste à inoculer un agent infectieux atténué ou inactivé pour déclencher la réponse immunitaire n’a plus été prédominante. Dans la course contre la maladie, les laboratoires américains Pfizer – associé à BioNTech – et Moderna, ainsi que l’allemand CureVac, se sont en effet lancés dans l’élaboration de candidats vaccins basés sur l’ARNm.

Le tout en un temps record, le développement du sérum ne nécessitant pas de cultiver d’agents pathogènes en laboratoire. Le principe ? Injecter une séquence génétique du virus cible à l’intérieur des cellules. En réaction, l’organisme produit des protéines virales non nuisibles qu’il mémorise. Si la personne est ensuite réellement exposée au virus, son système immunitaire le reconnaît et le détruit.

Utilisée pour la première fois en vaccinologie humaine, la nouvelle arme a tenu ses promesses. Et ouvert de vastes perspectives pour le futur. Car, s’il sait s’attaquer au Sars-Cov2, l’ARNm peut aussi traquer une foule d’autres virus sur lesquels les labos concentrent désormais leurs travaux : zona, virus respiratoire syncytial (VRS), très grave chez les nourrissons, ou encore le VIH, une cible de Moderna…

“Pour les maladies où existent déjà des vaccins performants comme ceux de l’hépatite B ou du tétanos, il n’y a pas de raison de changer d’approche. En revanche, pour de nouveaux vaccins ou s’il faut agir vite pour s’adapter à l’évolution d’une souche virale, dans le cas de la grippe par exemple, l’ARNm est un vrai plus”, commente le professeur Jean-Daniel Lelièvre, chef du service des maladies infectieuses à l’hôpital Henri-Mondor de Créteil (94).

Au-delà des affections virales, la technologie soulève aussi d’immenses espoirs dans le traitement des cancers. “L’ARNm pourra s’appliquer en immunothérapie. Au lieu de se servir de la copie d’un virus pour faire réagir les défenses immunitaires, on utilisera des antigènes propres aux tumeurs cancéreuses”, explique Rodolphe Renac, associé du cabinet de conseil en innovation Alcimed et directeur de son bureau aux Etats-Unis.


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Grâce à la manne des vaccins anti-Covid (Moderna a engrangé 12,2 milliards de dollars de profits en 2021, contre 747 millions de pertes un an plus tôt, et BioNTech 10,3 milliards d’euros), les labos en pointe sur l’ARNm et qui avaient déjà entamé des essais en cancérologie ont mis le turbo. “Nous avons massivement réinvesti dans les vaccins, mais aussi dans les solutions en oncologie et en maladies rares”, confirme Emmanuelle Blanc, directrice médicale vaccins de Pfizer en France. Le partenaire allemand BioNTech a notamment engagé des développements prometteurs dans le traitement des tumeurs solides des ovaires, de la vessie, des reins, mais aussi du mélanome métastatique…

De son côté, Moderna a également lancé des essais en cardiologie pour réparer les cellules du cœur après un infarctus du myocarde. “Actuellement, il y a dans le monde 400 essais cliniques à différents stades basés sur la technologie de l’ARN messager”, souligne Rodolphe Renac.

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Quand ces solutions seront-elles disponibles ? Pour le très stratégique vaccin de la grippe, un marché mondial estimé à 6,7 milliards d’euros, Pfizer table sur une date aussi proche que 2025 ou 2026. De nouveaux sérums contre le Covid et capables de couvrir un grand nombre de variants seront prêts avant. Quant à l’oncologie et aux maladies rares, il faudra patienter un peu plus.

“Dans trois ou quatre ans, nous aurons des validations d’hypothèses, mais établir un calendrier est très hasardeux tant les aléas de la recherche clinique sont nombreux”, précise Thomas Borel au Leem. Des améliorations de la technologie seront nécessaires. Pour faciliter la conservation des vaccins (aujourd’hui, ils doivent être gardés au congélateur), limiter les effets secondaires, prolonger la réponse immunitaire, trouver un système de délivrance plus précis…

Une chose est sûre : demain, les leçons de la crise du Covid seront retenues. La mobilisation générale qu’elle a suscitée a en effet permis de raccourcir comme jamais le temps nécessaire entre les phases précliniques et les autorisations de mise sur le marché par les autorités de santé. Les premiers vaccins ont ainsi été développés en l’espace d’un an, alors qu’il en faut dix d’habitude ! “C’est un record à tous points de vue. Depuis fin 2020, 13,9 milliards de doses ont été produites et 10 milliards ont été administrées”, s’ébahit Thomas Borel. La moindre complexité de fabrication des vaccins à ARN messager (pas d’antigènes à cultiver) explique en partie ce gain de temps. Mais la remise à plat des manières de fonctionner des laboratoires et de l’écosystème dans son ensemble a aussi énormément joué.

“Les essais cliniques prennent généralement plusieurs années car tout se fait en séquence. A chaque étape, les résultats sont soumis aux autorités qui demandent des délais pour se prononcer. Avec le Covid, au contraire, des développements étaient menés en parallèle sur plusieurs candidats vaccins, jusqu’à être en mesure de les produire et de les livrer. Les autorités, quant à elles, pratiquaient des “rolling reviews”, des évaluations en temps réel”, explique Emmanuelle Blanc, chez Pfizer.

D’après les observateurs, toutes ces démarches ont de fortes chances de se pérenniser. Tout comme d’ailleurs le rôle prépondérant des biotechs pour développer les médicaments du futur à base d’ARNm, désormais considérés comme le Graal de l’industrie pharmaceutique. “Pour répondre à la crise du Covid, l’innovation n’est pas venue des gros laboratoires spécialistes des vaccins, mais de petites structures privées ou académiques”, souligne l’économiste de la santé Pierre-Yves Geoffard.

Le français Sanofi, dans l’incapacité de sortir en temps voulu un produit convaincant contre le Covid, s’est juré mais un peu tard qu’on ne l’y prendrait plus. Pour rattraper son retard, il a acquis l’an dernier pour 3,2 milliards de dollars Translate Bio, une biotech experte en ARN messager avec qui il collaborait depuis 2018. Il a aussi racheté Tidal, une société américaine qui se sert d’une technologie d’ARNm pour reprogrammer les cellules immunitaires dans l’organisme. La facture devrait s’élever au total à 310 millions de dollars.


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“Ces acquisitions vont nous permettre d’élargir les aires thérapeutiques sur lesquelles nous intervenons à l’oncologie, aux maladies inflammatoires et aux maladies rares”, précise Jean-François Toussaint, le patron R&D monde Sanofi Pasteur. Des vaccins contre l’acné ou la chlamydia seraient aussi en projet. Signe de sa conversion aux vertus de l’ARNm, le labo, qui pour ses sérums misait plutôt sur une démarche concurrente dite “à base de protéine recombinante” (il s’agit de créer artificiellement des protéines du virus qui, une fois injectées, déclenchent la réponse immunitaire), vient de créer un centre d’excellence consacré à la nouvelle technologie. Le groupe prévoit d’y investir 400 millions d’euros par an sur cinq ans. Pas de doute : la révolution de l’ARN messager ne fait que commencer.



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